FDA, 다발성 골수종 신약 '신속 승인' 경로 확장... MRD·CR 활용 지침 발표

미국 식품의약국(FDA)이 다발성 골수종 치료제 신속 승인을 지원하기 위한 최소 잔존 질환(MRD) 및 완전 관해(CR) 활용에 대한 업계 지침 초안을 발표했다. 이 지침은 MRD 또는 CR을 신속 승인을 위한 평가 지표로 사용하는 임상 시험 설계에 대한 권고 사항을 포함한다. 이는 기존의 무진행 생존 기간(PFS) 및 전체 생존 기간(OS)에 의존하는 방식에 비해 특히 초기 치료 단계의 다발성 골수종 신약 승인 경로를 가속화할 것으로 예상된다. 이번 지침 발표는 지난 2024년 4월 FDA 항암제 자문위원회(ODAC)가 다발성 골수종 신속 승인에 MRD를 새로운 평가 지표로 활용할 수 있다는 데 만장일치로 동의한 이후 이루어졌다. 당시 두 개의 독립적인 연구 그룹이 발표한 메타 분석 결과는 MRD 음성 반응이 환자의 PFS 개선과 연관성이 있음을 보여주었다. 그러나 FDA의 최근 리더십 변화로 MRD를 승인 가능한 평가 지표로 받아들이는 데 대한 불확실성이 일부 제기되기도 했다. FDA는 당초 이 지침을 2025년 의제에 포함했었다. 다발성 골수종 치료법의 효능이 크게 향상되면서 새로운 치료제가 PFS 또는 OS를 기반으로 우위를 입증하기 어려워지자 MRD 도입 요구가 최근 증가했다. FDA는 문서에서 2022년 기준 새로 진단받은 다발성 골수종 환자의 전체 생존 기간 중앙값이 약 7년에서 10년으로 예상된다고 언급했다. FDA는 MRD를 정상 세포 10만 개 중 종양 세포 1개를 탐지하는 최소 감도(10-5)로 정의했으며, 대체 임계값은 적절하게 정당화되어야 한다고 명시했다. MRD 음성 반응은 완전 관해 시점 또는 CR 후 3개월 이내에 평가할 것을 권고한다. 그러나 실베스터 종합 암 센터(Sylvester Comprehensive Cancer Center)의 올라 랜드그렌(Ola Landgren) 박사는 새로운 CAR-T 치료제와 T세포 인게이저의 경우 CR 달성에 오랜 시간이 걸리지만, 환자는 골수에서 매우 빠르게 MRD 음성 반응을 보일 수 있다고 지적했다. 그는 "골수 기반 MRD 검사를 독립적인 변수(즉, CR/VGPR과 독립적으로)로 활용하는 것이 가까운 미래에 나아가야 할 방향"이라고 언급했다. FDA는 임상 시험 평가 지표로서 MRD 음성 반응률을 평가하는 시점은 "사전에 명시되고 정당화되어야 한다"고 밝히며, 무작위 배정 후 9개월과 12개월을 두 가지 예시로 들었다. 랜드그렌 박사는 CAR-T 치료제의 경우 이러한 기간이 단축될 필요가 있을 수 있다고 제안했지만, 현재 관련 데이터는 부족하다고 덧붙였다. 2024년 ODAC 회의에서는 특정 시점 대비 일정 기간 동안의 MRD 음성 지속 여부가 약물 효능을 더 잘 반영하는지에 대해서도 논의되었다. 지침 초안에서 FDA는 "영상 기반 MRD 반응 평가 지표 또는 지속적인 MRD 음성 반응률 사용에 대한 데이터가 제한적"이라며, 이를 2차 또는 탐색적 평가 지표로만 고려할 것을 권고했다. MRD 외에도 FDA는 CR을 신속 승인을 뒷받침할 잠재적 평가 지표로 지지했다. MRD 기반 임상 설계의 대부분 원칙이 CR에도 적용되지만, FDA는 CR에 특화된 몇 가지 추가 고려 사항을 제시했다. 여기에는 평가 지표가 "특정 시점의 CR률이 아닌 전체 CR률로 평가되어야 한다"는 점과 "CR의 지속성이 의미 있음을 입증하기 위해 적절한 추적 관찰이 필요하다"는 내용이 포함된다. 이번 지침 초안이 확정되더라도 승인을 보장하지는 않는다. 지침 문서가 매 페이지마다 "구속력 없는 권고 사항을 포함한다"고 명시하듯이, FDA의 지침 문서는 일반적으로 "법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않으므로 FDA나 대중에게 구속력이 없다"고 밝혔다.