FDA, 일라이 릴리 파운다요에 MACE·DILI 위험 경고…저분자 GLP-1 계열 안전성 논란 재점화

지난 1일 FDA가 일라이 릴리(Eli Lilly)의 경구용 GLP-1 수용체 작용제 파운다요(Foundayo, 성분명 오포글리프론)를 승인한 가운데, 함께 공개된 승인 서신이 업계의 주목을 받고 있다. 서신에서 FDA는 파운다요와 주요 심혈관계 사건(MACE) 및 약물 유발 간 손상(DILI)의 연관 가능성이 아직 충분히 검증되지 않았다고 명시하며, 일라이 릴리에 복수의 시판 후 안전성 연구 수행을 명령했다. FDA는 비임상 또는 관찰 연구만으로는 위 내용물 정체, 주요 심혈관계 사건(이하 MACE), 약물 유발 간 손상(이하 DILI), 수유 중 약물 노출에 대한 위험 신호를 평가하기에 불충분하다고 판단했다. 이에 따라 일라이 릴리는 심혈관계 위험이 높은 제2형 당뇨병 및 비만·과체중 환자를 대상으로 파운다요와 인슐린 글라진을 비교하는 Achieve-4 임상을 완료하고 관련 안전성 데이터를 상세히 보고해야 한다. 아울러 위 배출 지연에 따른 폐 흡인 위험을 평가하는 임상 약리학 시험, 그리고 수유 중인 여성의 유즙 내 약물 농도를 측정하는 별도 연구도 의무화됐다. FDA가 이 같은 조건부 요건을 부과한 배경에는 저분자 기반 경구용 GLP-1 계열 전반에 대한 누적된 안전성 우려가 자리하고 있다. 앞서 화이자(Pfizer)의 다누글리프론(danuglipron)과 일라이 릴리의 로티글리프론(lotiglipron)은 각각 간 효소 수치 상승 및 DILI 확인 사례로 인해 임상 개발이 중단된 바 있으며, 이는 저분자 GLP-1 작용제의 간독성 위험이 화합물 특이적 문제인지, 아니면 계열 효과인지에 대한 근본적인 의문을 제기했다. 오포글리프론은 초기 임상에서 간 안전성 우려가 확인되지 않았으나, 일각에서는 시토크롬 P450 경로를 통한 간 대사 특성상 반응성 대사산물 형성이나 미토콘드리아 기능 장애 등 간세포 손상 가능성을 배제할 수 없다며 지속적인 모니터링의 필요성을 제기하고 있다. 파운다요의 승인 근거가 된 ATTAIN-1 및 ATTAIN-2 임상에서 간 안전성 신호는 관찰되지 않았으나, 이상반응으로 인한 치료 중단율은 최고 용량(36mg) 기준 각각 10.3%, 9.9%로, 위약군 대비 유의미하게 높았으며, 해당 임상은 72주 이내의 단기 추적 연구라는 한계가 있다. MACE와 관련해서도 주사형 GLP-1 제제인 세마글루타이드(semaglutide)와 티르제파타이드(tirzepatide)는 대규모 심혈관 결과 연구(CVOT)를 통해 심혈관 보호 효과를 검증받았지만, 파운다요는 이에 상응하는 장기 데이터를 아직 확보하지 못한 상태다. 이번 승인은 신청 접수 후 50일 만에 결정이 내려져 2002년 이후 신분자 의약품(NME) 승인 사례 중 최단 기간을 기록했다. FDA의 국가 우선순위 바우처(CNPV) 프로그램을 통한 이례적인 심사 속도가 오히려 안전성 데이터 공백을 부각시키는 역설적 상황을 낳았다는 지적도 제기된다. 노보 노디스크 측은 경구용 위고비가 수년간 시장에서 검증된 세마글루타이드 성분을 담고 있어 타 경구용 GLP-1 계열보다 안전성 근거가 충분하다고 주장하고 있으며, 이는 두 제품 간 경쟁이 단순한 체중 감량 효능 비교를 넘어 장기 안전성 근거 확보 경쟁으로 전환되고 있음을 시사한다. 업계에서는 릴리가 Achieve-4 임상의 심혈관 결과 데이터를 통해 현재 파운다요의 공백을 얼마나 신속하게 메울 수 있을지가 시장 지배력 확보의 핵심 변수가 될 것으로 보고 있다.